Im sechsten Jahrhundert gehörte die Region um Zeitz zum Reich der Thüringer, das aus den Wirren der Völkerwanderungszeit hervorging. Schon seit der Bronzezeit gab es eine dichte Besiedlung im mittleren Elstertal und auch im Gebiet der heutigen Stadt Zeitz. Diese Region war damals ein bedeutendes Zentrum der frühen Besiedlung und Kulturentwicklung. Das Königreich der Thüringer wurde im Jahr 531 von den Franken zerstört, was dazu führte, dass sich das Frankenreich bis zur Saale und Unstrut ausdehnte.
Im späten sechsten und frühen siebten Jahrhundert wanderten slawische Stämme aus dem Osten und Südosten in das Gebiet an der mittleren Elbe und der Saale ein. Diese Stämme wurden in fränkischen Urkunden als Sorben bezeichnet. Diese slawische Zuwanderung prägte die Region entscheidend und führte zur Bildung von slawischen Stammesgebieten, die mit zentralen Burgen ausgestattet waren. Im Zuge der Ausweitung der fränkischen Macht in dieser Zeit setzte die Christianisierung der Region ein, die sich bis zum neunten Jahrhundert fortsetzte.
Ab der Mitte des 9. Jahrhunderts bildeten sich slawische Stammesgebiete mit zentralen Burgen, die als Markenzeichen für das wachsendes Slawenreich standen. Der Niedergang der ostfränkischen Reichsgewalt eröffnete den sächsischen Herzogsfamilien, namentlich den Ludolfingern, die Möglichkeit, ihren Einfluss auszuweiten. Die Wahl Heinrichs zum deutschen König im Jahr 919 stellte einen ersten Höhepunkt dieser Entwicklung dar. Später, im Jahr 929, wurde im weitesten Bereich des slawischen Siedlungsgebiets die Burg Maisen gegründet, ein weiteres Zeichen für die zunehmende Integration der Region in das Frankenreich.
34 Jahre später war das gesamte Gebiet zwischen der Elbe, der Saale und der Oder unter sächsischer Herrschaft. Diese politische Veränderung wurde mit der Unterstützung des Papsttums vorangetrieben, das die Region als Missionsgebiet für das Christentum ins Visier nahm. So beschloss Papst Johannes XIII. im April 967, gemeinsam mit Kaiser Otto I., die Gründung neuer Bistümer in Merseburg, Zeitz und Meißen, ein bedeutender Schritt in der Festigung der Reichsgewalt und der Christianisierung der westslawischen Gebiete.
Am Weihnachtstag 968 wurde der Benediktinermönch Hugo zum ersten Bischof von Zeitz geweiht. Die Residenz des Bischofs befand sich an der Stelle der bereits früher entstandenen königlichen Burg, an deren Standort heute das Schloss Moritzburg steht. Die Region Zeitz war ein zentraler Ort der frühen Bistumsgründung und -vergrößerung. Kaiser Otto I. schenkte dem Bistum Zeitz im Jahr 976 die Stadt, und das Bistum wuchs rasch in Einfluss und Größe. Es umfasste im Osten und Süden Gebiete an der Pleisse und Elster und reichte im Norden bis zur Reichsaue, mit der Saale als westlicher Grenze. Diese Gebiete waren überwiegend sorbisch besiedelt, was die Funktion des Bistums als Missionsbistum unterstrich.
Mit dem zunehmenden Druck von außen auf die slawischen Völker und den Bedarf nach einer stärkeren Festigung der christlichen Reichsordnung verlegte Kaiser Konrad II. 1028 den Sitz des Bistums von Zeitz nach Naumburg, um es unter den Schutz der aufstrebenden Adelsfamilie der Ekkehardiner und der Markgrafen von Meißen zu stellen. Dies führte dazu, dass Naumburg und Zeitz in den folgenden Jahrhunderten zu spirituellen und politischen Mittelpunkt in der Region wurden.
Die Stadt Zeitz selbst entstand aufgrund ihrer geographischen Lage als Kreuzungspunkt bedeutender Handelsstraßen. Im Schutz der sächsischen Königsburg wuchs hier bereits im 10. Jahrhundert eine Handwerker- und Händlersiedlung. Diese Siedlung entwickelte sich zur späteren Unterstadt. Östlich vor der Burg entstand mit der Gründung des Bistums die Domfreiheit, in der die Domherren wohnten. Im 12. Jahrhundert wuchs die Bedeutung der Stadt weiter, und die Zeiter Oberstadt wurde planmäßig um einen großen Marktplatz herum angelegt.
Der Handel spielte eine zentrale Rolle in der Wirtschaft von Zeitz. Besonders bedeutsam war der Fernhandel, der Weine aus Italien, Elsass, Österreich und Würzburg einführte und Tuche aus Zypern, Maastricht, Trier und Köln. Der Tuchhandel hatte dabei eine herausragende Bedeutung. Handwerk und Landwirtschaft, wie der Weinanbau und das Braurecht, trugen ebenfalls erheblich zur wirtschaftlichen Entwicklung der Stadt bei. Besonders das Braurecht war für die Bürger von großer Bedeutung, da es als ein Privileg galt, das mit der Steuerzahlung verbunden war.
Im Jahr 1028 wurde Zeitz unter die Herrschaft des Bistums Naumburg gestellt. Die Stadt selbst erlebte einen wirtschaftlichen Aufschwung, und Kaiser Heinrich II. verlieh den Bischöfen von Naumburg das Recht, Münzen zu prägen, was auf den Übergang von der Naturalwirtschaft zur Geldwirtschaft hinwies. Im 15. und 16. Jahrhundert wurde die Zeiter Burg zu einem imposanten Residenzschloss der Bischöfe ausgebaut. Die groß angelegten Erweiterungen, wie die Einführung von Renaissance-Architektur, spiegelten den wachsenden Einfluss der Stadt und des Bistums wider.
Die wirtschaftliche Bedeutung der Stadt setzte sich im 16. Jahrhundert fort. Das Türkensteuerregister von 1542 gibt Aufschluss über die Besitzverhältnisse und den Umfang der Stadtwirtschaft. Die Bürger mussten zur Verteidigung der Stadt beitragen und die Stadtbefestigung erhalten, was auch die Bewaffnung und Rüstung betraf. Das Braurecht war an Besitz und Steuerzahlungen gebunden, und wer ein Haus besaß und mindestens 10 Mark Steuern zahlte, durfte Bier brauen, was die wirtschaftliche Struktur der Stadt weiter prägte.
Das 16. Jahrhundert war auch eine Zeit der religiösen Konflikte, insbesondere mit dem Aufkommen der Reformation. Die Gedanken Martin Luthers verbreiteten sich auch in Zeitz, wo die Auseinandersetzungen zwischen der alten und neuen Lehre ihren Höhepunkt erreichten. Der Bischof Julius von Flug, ein Anhänger der katholischen Seite, zog 1547 in das Bischofsschloss von Zeitz ein und setzte sich erfolgreich gegen die reformatorischen Bestrebungen durch.